Son interprétation de Mitch dans "Un tramway nommé désir" lui offre l'Oscar du Meilleur Acteur en 1951. Karl Malden apparaîtra dans deux autres films très célèbres de Kazan, Sur les quais, dans le rôle du père Barry, et La Poupée de chair, où il interprète l'aristocrate décadent Archie Lee Meighan. Son physique massif devient familier du grand public, tout autant que ses personnages de brutes autoritaires ou de militaires jusqu'au-boutiste. De 1988 à 1993, Karl Malden est à la tête de l'Academy of Motion Picture Arts and Sciences. Publiant ses mémoires, intitulées When do I start ?, il poursuit ensuite essentiellement sa carrière d'acteur à la télévision, dans des séries et des téléfilms.